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Inhibidores endocrinos – un análisis

por Stephen Safe (*)
Profesor Distinguido, Director del Center for Environmental and Genetic Medicine,
Institute of Biosciences and Technology, Texas A&M University System Health Science Center.

[Del sitio web: International Policy Network]
Salud y Medio Ambiente: Mitos y Realidades
editado por Kendra Okonski y Juan Carlos Hidalgo
Version en Español de Environment and Health: Myths and Realities
co-publicado por International Policy Network,
Instituto Ecuatoriano de Economia Politica (Ecuador), Fundacion Atlas 1853 (Argentina),
Libertad y Desarrollo (Chile), Circulo Liberal (Uruguay) y CEDICE (Venezuela)


Mi primera aproximación a los inhibidores endocrinos y la hipótesis de los inhibidores del pro-ceso endocrino comenzó, por casualidad, a comienzos de los años 70 cuando me desempeñaba como oficial de investigación en el Consejo de Investigación Nacional de Canadá en el Labora-torio Regional Atlántico en Halifax, Nueva Escocia.

Luego de haber identificado a los difenil policlorados (PCBs) como contaminantes ambientales altamente estables, mi amigo y colega, Otto Hutzinger, me convenció de colaborar con él en uno de los primeros estudios de esos químicos. Nuestra preocupación inicial era analizar que el PCB no experimentara la degradación en el ambiente a través de procesos químicos, fotoquí-micos o se metabolizara. Los primeros análisis se centraron en la síntesis de los PCB estánda-res, que después fueron utilizados para demostrar que los PCBs experimentan la degradación fotoquímica y son metabolizados por ratas, los peces y pájaros [1].

También realizamos estudios similares con diversas clases de agentes aromáticos halogenados contaminantes incluyendo el tetracloro dibeno-p-dioxina, el altamente tóxico 2,3,7,8- (TCDD, dioxina) y otros compuestos relacionados.

Durante los años 80, mi investigación se centró en las relaciones estructura-actividad del TCDD y compuestos relacionados, y ésta condujo al desarrollo del enfoque del factor de la equivalencia tóxica para evaluar los riesgos de exposición a compuestos parecidos a la dioxina (incluyendo los PCBs) [2].

Nuestros estudios en el mecanismo de acción del TCDD fueron altamente influenciados por un documento escrito por Kociba y su equipo de trabajo, en el cual divulgaron los resultados de sus estudios de dos años, durante los cuales, alimentaron con dioxina a ratas de Sprague-Dawley.

En este estudio, las ratas macho no desarrollaron tumores inducidos por el TCDD, mientras que las ratas hembra mostraron un significativo aumento de tumores de hígado [3]. En un análisis más profundo de los tejidos con tumores o lesiones precancerosas, los resultados arrojaron que los tumores del tipo uterinos y mamarios se habían desarrollado espontánea-mente en ratas hembra de avanzada edad, las cuales tenían niveles normales de estrógeno. Las disminuciones de ambos tumores eran evidentes en las ratas mantenidas en la dieta de TCDD, consistente con la idea de que el TCDD inhibió la formación y el desarrollo del tumor estrógeno dependiente.

De esta manera, el TCDD exhibía una actividad anti-tumoral interrumpiendo o bloqueando la formación y crecimiento de tumores mamarios y uterinos estrógeno dependiente en ratas hembra. Esta observación fue posteriormente confirmada en otros estudios con animales de laboratorio. Además, un grupo de mujeres accidentalmente expuestas a TCDD en Seveso, Italia, habían reducido la incidencia de cáncer de mama y de endometrio comparada con los índices generales de estos Tumores [4].

El TCDD actúa a través del receptor Ah, un componente celular que se une a la molécula de TCDD, y mi laboratorio ha estado investigando las relaciones anti-estrogénicas/anticarcinóge-nas de TCDD mediadas por el receptor Ah y desarrollando nuevos productos no tóxicos, análogos al TCDD, para tratar el cáncer de mama [5]. Algunos de estos compuestos están en estudios pre-clínicos, y también estamos investigando su uso para el tratamiento de cáncer de próstata.

Mi participación en la controversia de los inhibidores endocrinos comenzó en respuesta a un artículo que establecía que los niveles de PCB y de DDE eran más altos en pacientes de cáncer de mama que en las mujeres de control que no tenían la enfermedad. Además se insinuaba que la actividad estrogénica de los compuestos organoclorados tales como PCBs y DDE puede aumentar el riesgo de cáncer de mama [6].

En relación a esta hipótesis, expresé varias preocupaciones incluyendo el hecho de que la dieta humana contiene contaminantes tales como TCDD y PCBs, que exhiben una actividad anti-estrogénica, así como los fitoquímicos dietéticos, compuestos encontrados en las plantas que exhiben actividad estrogénica y anti-estrogénica y que se hallan vinculados con la prevención de la enfermedad [7].

La hipótesis de los inhibidores endocrinos

A comienzos de los años ´90, diferentes autores en varias publicaciones aumentaban las preo-cupaciones por los potenciales efectos adversos para la salud asociados con las exposiciones ambientales a los sustancias químicas que interrumpen los patrones señalados de la endocrina [8]. Los efectos nocivos del TCDD y los compuestos relacionados sobre la fauna y animales de laboratorio ya habían sido establecidos [9], y se supuso que otros compuestos endocrinoactivos tales como sustancias químicas estrogénicas que se unen directamente al receptor del estró-geno (ER) (los estrógenos que actúan directamente) podrían ocasionar problemas ambientales y de salud.

Colborn y su equipo de trabajo señalaron numerosos problemas de contaminación ambiental en la fauna, especialmente aquellos asociados a la reproducción y el crecimiento, y sugirieron que éstos podrían ser señales de alerta para la salud humana [10]. Estos investigadores esta-ban particularmente preocupados sobre los posibles efectos de las exposiciones in útero o en los primeros años posteriores al nacimiento sobre el desarrollo de los tractos reproductivos masculinos y femeninos, que son altamente sensibles a los niveles de hormonas esteroideas.

En uno de los primeros estudios sobre la calidad del esperma a través del tiempo, Carlsen y su equipo de trabajo, analizaron 61 estudios realizados y publicados en diferentes países entre 1938 y 1991, y demostraron que había “una disminución significativa del conteo del esperma a partir de un 113 x 106/ml en 1940 a un 66 x 106/ml en 1990 (p < 0,0001)” y concluyeron que “se ha producido una declinación genuina en la calidad del semen sobre los últimos 50 años.” [11]

Más tarde Sharpe y Skakkebaek opinaron “que el aumento de la incidencia de las anormali-dades reproductivas en el varón humano puede relacionarse con la exposición creciente del estrógeno en el útero.” [12] Al mismo tiempo, Mary Wolff y su equipo de trabajo [13] expresa-ron que tanto los niveles de PCBs como de 1,1-dicloro-2,2-bis (p-clorofenil) etileno (DDE, un producto duradero a la degradación del DDT) fueron elevados en pacientes con cáncer de mama con respecto a los niveles de los controles. Posteriormente manifestaron que los com-puestos estrogénicos sintéticos (xenoestrógeno) conjuntamente con factores genéticos pueden ser causas evitables del cáncer de mama [14].

Las respuestas observadas en la fauna, sumadas a los indicios de una disminución mundial en la calidad del esperma y los informes de niveles más altos de PCB/DDE en pacientes de cáncer de mama (vs. controles) capturaron inmediatamente la atención no sólo de los científicos y del gobierno sino también de los medios y el público general. Numerosos informes en televisión, periódicos y revistas resaltaban la disminución del conteo de espermatozoides, penes de menor tamaño (en los cocodrilos que viven en un estanque cerca de un sitio de Superfund), y cáncer de mama causados por sustancias químicas.

Quizás la clásica afirmación acerca de la fama del pene del cocodrilo pertenezca al Dr. Louis Guillette, quien informó a un panel del Congreso de los EE. UU. que “cada hombre en este lugar es la mitad del hombre que era su abuelo.” En su artículo titulado “Hormone Hell” en Discovery Magazine (septiembre de 1996), Catherine Dold escribió: “las sustancias químicas industriales – de los plásticos a los pesticidas – pavimentaron el camino a la vida moderna. Ahora parece que estas mismas sustancias químicas, imitando a las hormonas naturales, pueden producir estragos en el desarrollo de los animales. Y el camino que nosotros una vez pensamos que nos llevaría al cielo material, nos está llevando a un lugar absolutamente distinto.”

En su artículo publicado en el New Yorker (15 de enero de 1996) bajo el título “Silent Sperm”, Lawrence Wright discute extensamente el tema de la disminución del conteo de esperma y los estudios de Skakkebaek, Sharpe y de otros colegas. El Sr. Wright también menciona una en-trevista con el Dr. Harry Fisch, quien “sostiene que su trabajo refuta la idea de la disminu-ción mundial en el conteo de esperma.” Desafortunadamente, el trabajo del Dr. Fisch no se pudo revelar antes de su publicación y por lo tanto el impacto de su trabajo no puede ser apreciado en su totalidad.

Mis comentarios sobre el conteo de esperma y el papel de los estrógenos se encontraban entre las pocas afirmaciones en este artículo y otros similares que cuestionaban la hipótesis:

“La conexión del agente estrógeno es una patraña total” me dijo una vez Stephen Safe, un profesor de toxicología en la Universidad de Texas A&M. Safe admitió no tener ni idea sobre qué podría causar conteos de esperma más bajos y otros problemas reproductivos masculinos. “Solamente Dios lo sabe” dijo. “Puede ser una cosa muy regional. Pero sólo porque Dina-marca tiene un problema y algunos cocodrilos en un pantano debajo de un sitio Superfund desarrollan penes pequeños no significa que nuestros conteos de esperma van a bajar o nuestro éxito reproductivo haya declinado. Pienso que no debemos extrapolar.”

Artículos anteriores de Newsweek (21 de marzo de 1994, “The Estrogen Complex”), Time (18 de marzo de 1996, “What's Wrong with Our Sperm?”), Science News (el 8 de enero 1994, “The Gender Benders,” y el 22 de enero de 1994, “That Feminine Touch”), y un Especial de la televisión británica “Asalto al macho” pronosticaron un futuro sombrío para la humanidad. No es de sorprender que investigaciones ambientales y de salud, así como las agencias de regula-ción en la mayoría de los países desarrollados, hayan publicado extensos informes sobre los inhibidores del proceso endocrino, y hayan aparecido en revistas científicas artículos de crítica a cada aspecto de este presunto problema.

Además, incrementos en los fondos para la investigación de los inhibidores del proceso endo-crino han dado lugar a nuevos datos, así como a la generación de varias controversias relacio-nadas a la interpretación de los datos sobre animales de laboratorio y cultivos de células provenientes de distintos laboratorios. Esos resultados y controversias continúan captando la atención de los medios.

En contraste, los resultados de estudios en humanos han sido menos polémicos y algo más tranquilizadores; sin embargo, la divulgación de estos datos ha sido mínima. ¡A quién le im-porta si somos más de la mitad de hombres que fueron nuestros abuelos! Desafortunada-mente, en los medios, la mayoría no divulga las buenas noticias sobre temas ambientales, lo cual es un perjuicio a sus lectores y televidentes.

Los inhibidores endocrinos y la capacidad reproductiva masculina

El informe inicial que sugería una disminución mundial en el conteo de esperma sumado a la hipótesis de que éste puede ser parte de un síndrome más amplio (por ejemplo la disminución de la capacidad reproductiva masculina) [15] provocó esfuerzos de investigación alrededor del mundo. Además de los conteos de esperma, los científicos han investigado otros indicadores potenciales de enfermedades/problemas asociados con el tracto reproductivo masculino incluyendo el cáncer de testículos, cáncer de próstata, fertilidad, cocientes de nacimiento de hombres y mujeres, hipospadias (abertura uretral desplazada), y criptorquidia (testículos que no descendieron) en infantes.

Todos excepto uno de estos estudios observaron los cambios en el tiempo pero no procuraron medir las exposiciones a las sustancias químicas. El único estudio que procuró relacionar los niveles de exposición a las sustancias químicas que inhiben la endocrina con una respuesta adversa examinó el cáncer de testículos. Como fue sintetizado en esta sección, debe quedar claro que los hechos no apoyan el temido escenario de “Asalto al macho” presentado en los medios y por algunos científicos.

Conteo de esperma

El argumento de las disminuciones o aumentos en el conteo de esperma dependientes del tiempo había sido establecido con anterioridad al informe de Carlsen y colaboradores acerca de su meta-análisis de 61 estudios seleccionados sobre el conteo de esperma [16]. Su trabajo fue extremadamente provocativo, los resultados de su estudio han sido discutidos acalorada-mente por científicos académicos y no académicos, y se han documentado las dificultades en la obtención de datos consistentes sobre el conteo/calidad del esperma. Desde 1993, ha surgido una variedad de nuevos estudios sobre el conteo y la calidad del esperma de los hombres en varias clínicas (Tabla 5) [17].

vLos resultados de algunas de las clínicas han indicado una disminución de la calidad del esper-ma; sin embargo, la mayoría de los estudios muestra que no ha habido una declinación signi-ficativa en la calidad del esperma durante los últimos 15 a 25 años.

El trabajo de Fisch y sus colegas sobre la calidad del esperma en clínicas de vasectomía en Nueva York, California y Minnesota no reveló ningún cambio en el conteos, volumen, o movilidad del esperma en el período que abarca desde 1970 a 199418. Sin embargo, mos-traron diferencias asombrosamente grandes en el conteo de esperma entre las tres localida-des. El conteo de esperma en Nueva York, California, y Minnesota era 131,5, 72,7, y 100,8 x 106/ml., respectivamente, y todavía más bajos fueron los números en el estado de Washing-ton, 52 x 106/ml19, indicando grandes variaciones demográficas en los conteos de esperma dentro de los Estados Unidos.

Esta variación también se ha observado en otros países [20]. Los efectos de las diferencias geográficas en el conteo de esperma fueron particularmente notorios en Canadá, en donde los valores de once centros diferentes se extendieron desde 51-121 x 106/ml en 1984 a 48-137 x 106/ml en 1996 [21].

Estos resultados sugieren que los agentes contaminantes orgánicos persistentes (POPs), como por ejemplo PCBs, DDE, y otros pesticidas organoclorados, difícilmente son los agentes cau-santes de la disminución en el conteo de esperma (geográfico o temporal) porque los niveles humanos de estos contaminantes ambientales tienden a ser similares en la mayoría de los países a excepción de algunos grupos específicos (ej., personas cuyas dietas incluyen grandes porciones de pescado). Como los conteos de esperma en varones son extremadamente varia-bles y están influenciados por muchos factores diversos, este parámetro puede no ser un indicador útil para determinar exposiciones adversas potenciales a los inhibidores ambientales de la endocrina. Sin embargo, los resultados de estudios más recientes en Japón indican que los conteos de esperma no están disminuyendo en muchas regiones [22]. Estudios futuros que investiguen las diferencias en los conteos de esperma en distintos países y regiones podrán arrojar nueva luz sobre la variación de los conteos de esperma.

Fertilidad

Los cambios temporales en la fertilidad pueden ser un indicador más confiable que el conteo de esperma en relación a las alteraciones posibles en la capacidad reproductiva masculina, y la Organización Mundial de la Salud ha desarrollado protocolos para determinar los cambios en la fertilidad humana [23]. Al menos dos estudios han investigado los efectos de la exposición in utero a altas dosis farmacológicas de estrógeno (con o sin progesteronas) o al potente estrogé-nico sintético diethylstilbestrol (DES, por sus siglas en inglés) en la fertilidad de los descen-dientes masculinos.

Durante los años 50 y principios de los 60, se le recetaron estrógenos y DES a mujeres que experimentaban problemas durante el embarazo, y un estudio en Chicago a comienzos de los '60 investigó los efectos del DES en resultados de embarazo comparándolos con los resultados en un grupo controlado de mujeres que recibieron un placebo. Luego de que se dieron a cono-cer datos que demostraban los efectos perjudiciales del DES, Wilcox y sus colaboradores contactaron a los hijos de las mujeres del estudio para evaluar los efectos a largo plazo de la exposición al DES en su fertilidad [24]. Basados en su análisis, Wilcox y sus colegas llegaron a la conclusión de que “altas dosis de DES no condujeron a una disminución de la fertilidad o de la función sexual en los hombres adultos que habían sido expuestos a la droga in utero.”

Lamuela-Raventos y su equipo estudiaron un grupo de hombres y mujeres en Finlandia (1954–63) que había sido expuesto in utero a dosis farmacológicas sólo de estrógenos o a una combinación de estrógenos/progesteronas, y concluyeron que estas “drogas utilizadas en la población estudiada no habían tenido mucho impacto en la fertilidad de sus descendien-tes” [25]. Estos datos, junto con los estudios que no muestran ninguna disminución de la fertilidad en Suecia y Gran Bretaña [26], indican que no existe una disminución global de la fertilidad masculina.

Proporciones de género al momento del nacimiento

Davis y sus ayudantes examinaron las proporciones de género al momento del nacimiento en varios países industrializados y observaron que el porcentaje “normal” entre hombres y muje-res de 1,06:1,0 estaba disminuyendo [27]. Sus conclusiones expresaban: “Sugerimos que la proporción reducida de varones al momento del nacimiento sea vista como un aconteci-miento centinela de la salud que puede relacionarse a factores ambientales” y como una medida potencialmente útil para determinar el papel y las identidades de las sustancias quí-micas activas endocrinas que podrían afectar las proporciones de género del nacimiento. De modo interesante, algunos estudios recientes indican que el porcentaje de nacimientos mascu-linos depende de múltiples factores incluyendo la raza, edad de los progenitores y peso al momento del nacimiento.

Un estudio en Finlandia investigó los porcentajes de género en ese país en un período de 250 años (1751–1997) y concluyó que las disminuciones en los porcentajes de género no se han observado desde 1920 [28]. Más aún, después del análisis de múltiples parámetros como el nivel de uso de sustancias químicas y los niveles humanos de contaminantes organoclorados, llegaron a la conclusión de que “no pudimos confirmar que la quimicalización (en el sentido de la exposición a los químicos agrícolas o industriales) es una fuente significativa de cam-bios en el porcentaje de los géneros.” [29]

Otro estudio analizó los porcentajes de género en familias que fueron expuestas accidental-mente a altos niveles de dioxina (en la zona A) como resultado de un accidente industrial que ocurrió en Seveso, Italia, en 1976 [30]. Desde abril de 1977 a diciembre de 1984, hubo una disminución del porcentaje de género masculino/femenino (26/48); en contraste, de 1985 a 1994 este porcentaje aumentó a los valores normales (60/64).

Estos resultados sugieren que la exposición a altos niveles de TCDD puede afectar los porcen-tajes de género en el nacimiento. No obstante, no se ha observado ningún cambio en los por-centajes de género como resultado de la exposición por trabajo de los padres a dosis relativa-mente altas de TCDD [31], y ninguna otra información corrobora los resultados de Seveso.

Hipospadias y criptorquidia

También se ha conjeturado que la hipospadia y la criptorquidia en los recién nacidos puede contribuir a la disminución global de la capacidad reproductiva masculina. Paulozzi ha resu-mido estudios sobre las tendencias internacionales en los porcentajes de dichas condiciones que son altamente variables entre los diversos países [32]. Por ejemplo, en 1990, las hipospa-dias para los siguientes países variaron del 38 a 7 por 10.000 nacimientos, con los Estados Unidos > Australia > Suecia > Noruega > Nueva Zelanda > Países Bajos > Finlandia > Japón, y había también diferencias dentro de estos mismos países. Las variaciones entre países tam-bién fueron observadas para la criptorquidia. Sin embargo, no existen correlaciones en los índices de los dos defectos de nacimiento en los diferentes países.

Paulozzi indicó que los aumentos en hipospadias “disminuyeron en muchos sistemas después de 1985,” mientras que para las criptorquidias “desde 1985, los porcentajes declinaron en la mayoría de los sistemas” (“sistemas” hace referencia a sistemas de salud en países o regiones que recojan estos datos). Paulozzi sugirió que “es poco probable que la observación adicional de las tendencias internacionales arroje nueva luz a la cuestión de la inhibición del sistema endocrino como causa de los defectos del nacimiento.”

Cáncer de testículos

La incidencia del cáncer de testículos ha ido en aumento en la mayoría de los países, y puesto que los riesgos son mayores entre los hombres más jóvenes, el origen de este tumor podría relacionarse con una exposición in utero o postnatal temprana a algunos factores desconocidos incluyendo estrógenos [33]. Existen grandes diferencias en los índices de la incidencia del cáncer de testículos en diferentes países, y tal variación en los porcentajes es una observación frecuente en estudios sobre muchos problemas del tracto reproductivo masculino. Por ejem-plo, entre 1985 y 1989, los porcentajes de incidencia para el cáncer de testículos mostraban que las personas entre 30 a 34 años eran altamente susceptibles en un porcentaje de 2,7; 3,3; 3,4; 5,6; 5,9; 11,1; 18,2; 22,2 y 24,5 por 105 en Lituania, Latvia, Estonia, Finlandia, Polonia, Suecia, Noruega, Alemania del Este, y Dinamarca, respectivamente [34].

Las diferencias entre estos países europeos Nórdicos eran de 9-1, y entre los países escandi-navos, había una diferencia 4-1 entre Dinamarca (alta) y Finlandia (baja).

Sharpe indicó que el DDE (que inhibe las hormonas masculinas del sexo – los andrógenos – y actúa como un “antiandrógeno”) podría jugar un rol importante en los presuntos aumentos de enfermedades o los problemas en el tracto reproductivo masculino [35]. Sin embargo, los nive-les de DDE en la leche materna (una forma de medición comúnmente usada para las exposi-ciones al DDE) son comparables en los cuatro países escandinavos y por lo tanto no se relacio-nan con los diversos porcentajes de incidencia de cáncer de testículos en estos países [36]. Esta investigación acerca de un posible vínculo entre una sustancia química ambiental y una enfer-medad específica del tracto reproductivo masculino no encontró ningún fundamento para la asociación del DDE con el desarrollo del cáncer de testículos.

Resumen

La hipótesis acerca de que los inhibidores ambientales de la endocrina pueden contribuir a las enfermedades del tracto reproductivo masculino ha fomentado considerables investigaciones en este área, con un énfasis particular en los cambios que han ocurrido a lo largo del tiempo. No existen cambios globales aparentes en el conteo de esperma y la fertilidad, porcentajes de hipospadias y de criptorquidias, así como proporciones de género al momento del nacimiento. El cáncer de testículos está aumentando en la mayoría de los países, pero esto no se correla-ciona con otros indicadores de la capacidad reproductiva masculina. Más aún, el cáncer de testículos está aumentando mientras que el DDE y otros POPs están disminuyendo, cosa que sugiere que la exposición a estos compuestos no está relacionada al cáncer de testículos.

Para muchas de estas respuestas existen grandes diferencias en los porcentajes de incidencia entre y dentro de los países, y se desconoce la variedad de factores etiológicos que pueden explicar estas diferencias. Los agentes contaminantes orgánicos persistentes no varían signi-ficativamente dentro de la mayoría de los países o regiones y por lo tanto no pueden ser responsables de las diferencias demográfico-dependientes observadas en los porcentajes de incidencia. Las investigaciones diseñadas para estudiar las razones de la existencia de dife-rencias regionales específicas en enfermedades/problemas en el tracto reproductivo mascu-lino requerirán nuevas hipótesis y paradigmas que incluyan la susceptibilidad genética, la dieta, los factores de la forma de vida, y otras exposiciones ambientales (incluyendo las sustancias químicas).

El papel del PCD y el DDE en el cáncer de mama

Los informes de Falck[37] y de Wolff [38] con sus respectivos equipos de trabajo acerca de que los niveles de PCBs o DDE eran más altos en pacientes con cáncer de mama que en dos grupos de control de Connecticut y Nueva York, elevó la preocupación de que esos xenoestrógenos per-sistentes (estrógenos que se originan fuera del cuerpo y se utilizan a menudo para denotar estrógenos sintéticos) podrían tener un rol importante en el desarrollo del cáncer de mama. Otros autores, incluyéndome [39], comenzamos a criticar la hipótesis del cáncer de mama causado por el xenoestrógeno, porque los PCBs/DDE no son agentes cancerígenos mamarios en altas dosis de exposición en humanos ni tampoco en las pruebas con animales de labora-torio, e incluso algunos PCBs generaron una actividad anti-estrogénica en las ratas hembras de laboratorio [40]. Estudios posteriores en grupos con cáncer de mama y otros controlados en varios países han demostrado que los niveles totales de PCBs y de DDE no eran elevados en los grupos de pacientes [41].

Algunos investigadores han utilizado técnicas analíticas de alta resolución para demostrar que unos o más derivados del PCB u otros pesticidas organoclorados (como ser el dieldrin) eran elevados en pacientes con cáncer de mama, pero estos aumentos no han sido observados en otros estudios. Por ejemplo, Hoyer y sus colaboradores advirtieron que los niveles de dieldrin eran más altos en un grupo de pacientes daneses con cáncer de mama y eran inversamente proporcionales con la tasa de supervivencia de cáncer de mama [42]. En contraste, los niveles de dieldrin no fueron elevados en pacientes noruegos con cáncer de mama [43] o en pacientes de Missouri [44]. Se han observado similares inconsistencias entre los estudios para el PCBs donde los niveles de PCB congéneres (pero no mezclas) eran más altos en pacientes que en los controlados.

Estudios realizados en varios países han justificado un temprano escepticismo sobre el papel causal de los PCBs y del DDE en el desarrollo del cáncer de mama. La Dra. Mary Wolff, co-autora de los dos estudios iniciales que mostraban niveles más altos de PCBs y/o de DDE en pacientes con cáncer de mama, también estuvo involucrada en varios de los últimos estudios realizados sobre el tema y uno de estos informes concluía que “la evidencia combinada no fundamenta la asociación entre el riesgo de cáncer de mama con concentraciones de PCBs o de DDE en plasma o suero.” [45]

Inhibidores endocrinos – recuerdos personales

Mi participación en el debate acerca de los inhibidores ambientales del proceso endocrino y sus potenciales impactos negativos en la salud humana ha sido una experiencia de aprendizaje. Durante los años 70 y los primeros años de los 80, mi investigación sobre PCBs y los compues-tos relacionados, y el concepto de TEF contribuyeron al desarrollo de las medidas reguladoras que resultaron en una reducción de las emisiones y de los niveles ambientales de estos com-puestos. Esta investigación fue apoyada principalmente por agencias federales de financia-miento (la Agencia Estadounidense de Protección del Medio Ambiente y el Instituto Nacional de Ciencias Ambientales de la Salud de los Estados Unidos).

Aunque todavía me preocupan los impactos ambientales de los agentes contaminantes orga-noclorados y algunos inhibidores del proceso endocrino, sigo siendo escéptico acerca de la hipótesis de que estas sustancias químicas estén teniendo actualmente un impacto global en salud humana. Mi escepticismo está reforzado por los datos científicos recientemente publi-cados referidos en este capítulo.

Mis opiniones se deben, en parte, a los conceptos propuestos por Bruce Ames y Lois Gold, quienes precisaron que la dieta humana contiene una multiplicidad de toxinas y de agentes cancerígenos que se dan naturalmente en alimentos o se forman durante el proceso de cocción [46]. Además, los niveles y la potencialidad de estos agentes cancerígenos “naturales” en la dieta humana son a menudo más altos que los de los contaminantes cancerígenos industriales. Un argumento similar también puede darse para los inhibidores del proceso endocrino donde las ingestiones dietéticas de fitoestrógenos, y otras sustancias endocrino-activas incluyendo compuestos receptor-activos Ah, superan ampliamente los efectos producidos por contami-nantes ambientales artificiales endocrino-activas.

A diferencia de muchas otras controversias científicas, el tema de los inhibidores endocrinos ha generado tanto seguidores como detractores. Mis opiniones y declaraciones contribuyeron a este problema, particularmente en dos artículos escritos como editoriales en el Wall Street Journal (20 de agosto de 1997) y el New England Journal of Medicine [47]. Ambos artículos versan sobre comentarios de datos recientemente publicados que claramente no apoyan la hipótesis del inhibidor de la endocrina, y era (y es) mi opinión que los científicos y el público general deben estar al tanto de estos resultados y de su significado.

Mi atención estaba centrada en la extensa cobertura mundial que tuvo en 1996–97 un infor-me en Science que indicaba que las combinaciones de pesticidas estrogénicos activos interac-tuaban sinérgicamente de manera de que esta observación apoyaba fuertemente la hipótesis del inhibidor de la endocrina.

Científicos en mi laboratorio, entre muchos otros, no habían observado estas interacciones, y alrededor de un año después, los autores del artículo de Science lo retiraron de circulación, señalando que no habían podido reproducir sus propios resultados. En contraste a la entu-siasta atención que los medios le prestaron a la divulgación original, éstos dieron escasa im-portancia a los datos científicos que no demostraban ninguna “sinergia”, algo que me parecía (y parece) importante señalar.

Mi artículo publicado en Wall Street Journal dio lugar a que apareciera una carta poco elogio-sa de un miembro del Panel de Inhibidores Endocrinos del Consejo Nacional de Investigación (NRC, por sus siglas en inglés) en la que sostenía que “Safe ha socavado el trabajo de este panel” y que además “perjudicó un informe que estaban por publicar”. De más está decir que había demandas para que me retirara del panel y la carta también afirmaba que mi artículo era parte de una conspiración vinculada a “un grupo de interés específico que Safe represen-ta”.

En aquella época (1994–96), tenía apoyo para la investigación de un proyecto sobre los com-puestos estrogénicos, financiado por la Asociación de Fabricantes de Químicos (CMA, por sus siglas en inglés); mi único contacto oficial con la asociación era Ann Mason, Directora de Asun-tos Científicos y Regulatorios (Consejo Químico Organocloro del CMA) quien me solicitaba un informe anual. Mis opiniones sobre la hipótesis del inhibidor endocrino se han basado en el análisis de publicaciones científicas y han sido consistentes antes, durante, y después del apoyo de la investigación (no personal) del CMA.

El editorial en New England Jornal of Medicine (NEJM) comentaba un artículo que demostró que los niveles de plasma de DDE en pacientes con cáncer de mama de varios Estados en este país no eran muy diferentes a los niveles en los pacientes controlados [48]. Resultados simila-res se han divulgado en otros estudios [49] y mis comentarios finales precisaron que “es im-portante que los científicos, los medios, los legisladores, y los organismos de regulación distingan entre la evidencia científica y las hipótesis, y no permitan un enfoque de 'ciencia paparazzi' sobre estos problemas.” Los editores recibieron varias reacciones negativas a mi artículo, incluyendo algunas que sostenían que yo no había divulgado mis intereses financieros personales.

Al momento de escribir ese artículo yo no había declarado al NEJM el apoyo monetario que recibía por parte del NRC. En retrospección, estoy convencido de que no fue la mejor manera de actuar y que debí haber hecho pública mi relación con el NRC al momento de la publicación de esa nota.

El tema de los inhibidores del proceso endocrino y el temor a las sustancias químicas (quimio-fobia) se ha tratado en varios libros recientes desde ambos lados de la controversia. Libros tales como Our Stolen Future, Hormonal Deception, Hormonal Chaos; y The Feminization of Nature – Our Future at Risk perciben, predicen y observan los problemas asociados con los inhibidores endocrinos [50]. El escepticismo respecto al impacto humano de los contaminantes ambientales se ha discutido en varios libros incluyendo: The Sceptical Enviromentalist y Naturally Dangerous: Surprising Facts About Food, Health and the Enviroment [51].

La preocupación vinculada con la exposición humana a niveles ambientales relativamente bajos de contaminantes estrogénicos y de otros inhibidores endocrinos debe considerar las exposiciones más altas a los fitoestrógenos y a otros compuestos endocrino -activos natural-mente incluidos en la dieta. Aunque existe evidencia que vincula algunos problemas de la fauna a las exposiciones químicas (por ejemplo, organocloros) que actúan a través del sistema endocrino, también han habido sorprendentes observaciones.

Estudios en Gran Bretaña inicialmente generaron preocupación respecto a la feminización de peces en los ríos británicos, cosa que se vinculó al comienzo con los alquilfenoles estrogénicos (productos industriales) que fomentaban esta hipótesis en las proximidades de las salidas de las aguas servidas. Sin embargo, los problemas en muchos de los ríos británicos en donde fue observada la feminización de los peces masculinos, no fueron asociados a los alquilfenoles sintéticos.

En cambio, el problema ahora se ha vinculado a los estrógenos naturales (¿17? – cetoesteroi-des) de los desperdicios humanos y animales y posiblemente al etinilestradiol, utilizado en las pastillas anticonceptivas femeninas [52]. Mis escépticos comentarios sobre la hipótesis de los inhibidores endocrinos han sido extensivamente criticados tanto desde el punto de vista científico como personal. En el libro Hormonal Chaos, el Dr. Krimsky declara: el “papel de Safe de combatir diversos componentes de la hipótesis también ha causado asombro entre algunos de sus colegas que consideran a sus fuentes de financiamiento de la industria una cuestión de deshonra en estas áreas tan sensibles de la ciencia.”

Tony Tweedale (a quien nunca conocí) escribiendo para un grupo ambientalista, me llamó “una boca ruidosa y necia” y “pronto recibirá la respuesta a sus argumentos ridículos… sólo espero que nos aseguremos que encuentre su merecido”.

Son ataques personales sin sentido de individuos que no saben que son decepcionantes, especialmente debido al resultado de estudios continuados que no han identificado vínculos entre las exposiciones a los inhibidores endocrinos y las enfermedades humanas. Siempre he reconocido el impacto adverso de compuestos endocrino-activos ambientales en poblaciones de peces y en la fauna en algunas áreas, pero he cuestionado su impacto en la salud humana. Estudios científicos publicados en los últimos seis u ocho años han tratado muchas de las cuestiones críticas asociadas a los inhibidores endocrinos y a la salud humana, y extensas referencias a estos documentos se han incluido intencionalmente en este capítulo. Los resultados de estudios más recientes indican que no se pueden justificar las preocupaciones iniciales con respecto a problemas humanos inducidos por la inhibición del proceso endocrino.

En un editorial titulado “Science Fiction” publicado por New Republic (30 de agosto de 1999), Gregg Easterbrook examina críticamente el tema del inhibidor endocrino y reconoce que pueden existir “interruptores peligrosos de la endocrina.” Sin embargo, concluye su editorial con una declaración que es altamente relevante: “es extraño pensar cuan rápidamente los reclamos especulativos poco investigados, promovidos por aquellos con un interés en la recaudación de fondos pueden ir directo a la cima de la agenda política nacional, mientras se dejan de lado muchos problemas genuinos.”

No estoy enteramente de acuerdo con la hipótesis de que el inhibidor del proceso endocrino fue investigado escasamente o no merecía un estudio científico serio y una evaluación por parte de las agencias de regulación. La preocupación con este tema y otros es que los cuentis-tas/reguladores desarrollan intereses personales en problemas específicos, y existe un recha-zo de su parte (y la nuestra) a decir “ya fue suficiente”. Con la escasez de financiamiento disponible, esto puede impedir seriamente la investigación de temas más urgentes relaciona-dos a la salud medioambiental y humana.



Dr. Stephen Safe - Profesor Distinguido, Director del Center for Environmental and Genetic Medi-cine, Institute of Biosciences and Technology, Texas A&M University System Health Science Cen-ter. Su Currículum Vitae es tan extenso que publicarlo aquí haría este artículo excesivamente largo.



Notas

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