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    Estudios Solares de Theodor Landscheidt



    Para Proceedings of National Academy of Sciences, USA
    Clasificación: Ciencias Médicas, Contribución de Bruce N. Ames
    Julio 17, 1990, Revisado: Agosto 15, 1990 (510) 642-5165
    teléfono (01) (510) 643-7935 - fax

    III. SUBSTANCIAS QUÍMICAS
    NATURALES Y SINTÉTICAS:
    TOXICOLOGÍA COMPARATIVA
    (Cancerígenos / mutágenos / teratógenos / clastógenos / dioxina)

    BRUCE N. AMES *
    MARGIE PROFET
    LOIS SWIRSKY GOLD

    * A quien debe dirigirse cualquier correspondencia

    División de Bioquímica y Biología Molecular, Barker Hall
    Universidad de California
    Berkeley, California 94720 - Estados Unidos

    Traducción de Eduardo Ferreyra

    FAEC - Fundación Argentina de Ecología Científica
    funareco@gmail.com


    Abreviaturas: TCDD = dioxina = 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p- dioxin; IC = indolecarbinol

    ABSTRACTO

    La toxicología de las substancias químicas sintéticas se compara con la de las substancias químicas naturales, que representan la vasta mayoría de las substancias a las que están expuestos los humanos. Se argumenta que los animales tienen un amplio conjunto de defensas generables inducibles para combatir el cambiante conjunto de substancias químicas en las plantas (pesticidas naturales) y que estas defensas son efectivas tanto contra las substancias naturales como las sintéticas. Las toxinas sintéticas como la dioxina son comparadas a las substancias naturales como el indole carbinol (en bróccoli) y alcohol. Se discuten las equivalencias entre los pesticidas "naturales" y los "sintéticos". El descubrimiento de que en los ensayos a elevadas dosis, una gran proporción de ambos pesticidas –naturales y sintéticos– son cancerígenos, mutágenos, teratógenos y clastógenos (30 al 50% para cada grupo) atenta contra los actuales esfuerzos reguladores para proteger a la salud pública de las substancias químicas basadas en estos ensayos.

    LA TOXICOLOGíA DE LAS TOXINAS SINTÉTICAS Y NATURALES ES SIMILAR

    A menudo se supone que, a causa de que las plantas son parte de la historia de la evolución humana, mientras que los productos sintéticos son recientes, los mecanismos que los animales han desarrollado para enfrentar la toxicidad de los productos naturales fracasará para protegernos de los productos sintéticos. (1) ("Por primera vez en la historia del mundo, cada ser humano está ahora sujeto al contacto con peligrosos productos químicos, desde el momento de la concepción hasta la muerte." Rachel Carson, Primavera Silenciosa, 1962.) Encontramos que esta suposición está errada por muchas razones.

    Las defensas que los animales han desarrollado son en su mayor parte de un tipo general, como podría esperarse, ya que la cantidad de productos químicos naturales que podrían tener efectos tóxicos es muy grandes. Las defensas generales ofrecen protección no sólo contra lo natural, sino también contra las substancias sintéticas, haciendo que los humanos estén bien defendidos contra las toxinas
    (2–6). Estas defensas incluyen a las siguientes:

    1. El continuo desprendimiento de células expuestas a las toxinas: las capas superficiales de la boca, esófago, estómago, intestino, colon, piel, y pulmones son descartadas cada pocos días.

    2. La inducción de una gran variedad de mecanismos de detoxificación, tal como las defensas antioxidantes, (7,8) o las transferasas gluthatione para la detoxificación de los agentes alkilantes (9): células humanas que están expuestas a pequeñas dosis de un oxidante, tal como la radiación o el peróxido de hidrógeno, inducen defensas antioxidantes se hacen más resistentes a dosis más altas (10-14). Estas defensas pueden ser inducidas, tanto por oxidantes sintéticos (por. ej., el herbicida paraquat) y por oxidantes naturales y son efectivas contra ambas.

    3. La activa excreción de moléculas hidrofóbicas planares (naturales o sintéticas) del hígado y de las células intestinales (15).

    4. Reparación del ADN: esto es efectivo contra aductos del ADN formados a partir de productos naturales y sintéticos, y es inducible en respuesta al daño del ADN (16).

    5. La percepción olfatoria y gustativa de los animales de las substancias amargas, acre, astringentes y punzantes: estas defensas avisan contra una gran variedad de toxinas y pueden ser posiblemente más efectivas para avisar sobre algunas toxinas naturales que han sido importantes durante la evolución, que para algunas toxinas sintéticas. Sin embargo, es muy posible que estos estímulos son también defensas generales y están vigilando estructuras particulares correlacionadas con la toxicidad; algunos tóxicos sintéticos son también punzantes, acres, o astringentes. Aún cuando la mostaza, pimienta, ajo, cebollas, etc., tienen algunos de estos atributos, los humanos los ignoran con frecuencia.
    El hecho de que las defensas sean normalmente generales, más que específicas para cada substancia, tiene un buen sentido evolucionario. La razón para que los depredadores de plantas hayan desarrollados defensas generales contra las toxinas es, presuntamente, para estar preparados para contrarrestar un diverso y siempre cambiante conjunto de toxinas en las plantas, en un mundo en evolución. Si un herbívoro tuviese defensas sólo contra un conjunto de toxinas específicas, estaría en gran desventaja para obtener nuevos alimentos cuando las comidas favoritas se hacen escasas o desarrollan nuevas toxinas.

    Varias toxinas naturales, algunas de las cuales han estado presentes a lo largo de la historia de la evolución, sin embargo causan cáncer en los vertebrados . Las aflatoxinas de los mohos, por ejemplo, han demostrado ser cancerígenas en truchas, ratas, ratones, monos y posiblemente los humanos
    (2,17). Se ha informado que once toxinas de los mohos son cancerígenas(6) y 19 toxinas de mohos son clastogénicas (por ej., sales de plomo, cadmio, berilio, níquel, cromo, selenio, y arsénico), o clastógénicos (18) a elevadas dosis, a pesar de su presencia a lo largo e la evolución. El selenio y el cromo, en mínimas cantidades, son elementos esenciales en la nutrición animal.

    Más aún, estudios epidemiológicos de varias partes del mundo muestran que ciertos productos naturales en la comida pueden ser riesgos cancerígenos para los humanos: masticar nueces de betel con tabaco se ha correlacionado con el cáncer de boca en todo el mundo
    (17,19). Los ésteres de forbol presentes en la Euphorbiácea, algunos de los cuales son usados como remedios folklóricos; o los tés de hierbas, son poderosos mitógenos y se cree que provocan cáncer nasofaríngeo en China y cáncer de esófago en Curazao (20,21).

    Las toxinas de la Pyrrolizidina son mutágenos que se encuentran en el té de comfrey, algunas hierbas medicinales, y algunas comidas; son hepatocancerígenas en ratas, y puede causar cirrosis hepática y otras patologías en los humanos
    (19).

    Las plantas han estado evolucionando y refinando sus armas químicas durante 500 millones de años por lo menos, e incurren en grandes costos de adaptabilidad al producir estas substancias. Si no fuesen efectivas para disuadir a los depredadores, las plantas no habrían sido seleccionadas naturalmente para producirlas.

    Los seres humanos no han tenido tiempo de evolucionar hacia una "armonía tóxica" con todas las plantas en su dieta. De hecho, muy pocas de las plantas que comen los humanos hubiesen estado presente en la dieta de un cazador–recolector Africano.

    La dieta humana ha cambiado drásticamente en los últimos miles de años, y mucho humanos están comiendo plantas recientemente introducidas que sus antepasados no usaban, por ej., café, cacao, té, papas, tomates, maíz, paltas, mangos, aceitunas, y la fruta del kiwi. Además, verduras crucíferas como el repollo, bróccoli, cale, coliflor y la mostaza eran usadas en la antigüedad "principalmente para propósitos medicinales", y se expandieron como comida a lo largo de Europa recién en la Edad Media
    (22,23). La selección natural trabaja de manera muy lenta como para que los humanos hayan desarrollado resistencias específicas a las toxinas alimentarias de estas plantas recién introducidas.

    Envenenamiento por las toxinas en la leche de animales a forraje era muy común durante los siglos previos. La leche de vacas o cabras u otros productos lácteos ingeridos estaban contaminados por toxinas naturales de las plantas que se daban como forraje a los animales, en las sociedades no industriales y agrícolas, porque las toxinas que son absorbidas a través de los intestinos de los animales son frecuentemente secretados a la leche. Como las plantas dadas como forraje a los animales varían de un lugar a otro y normalmente no son comestibles para los humanos, las toxinas de las plantas que pasaban a la leche no son, en general, toxinas a las que los humanos podrían haberse adaptado con facilidad. Por ejemplo, la madre de Abraham Lincoln, murió por beber leche contaminada con la toxina de la planta dragontea o serpentaria ("snakeroot").
    (24)

    Los animales a forraje pueden comer helechos, que contienen un cancerígeno conocido; la leche de las vacas que comen helechos provocan cáncer en las ratas
    (19). Cuando las vacas y cabras comen el lupino o altramuz, sus crías pueden tener anormalidades teratogénicas, como el síndrome del "ternero torcido" causado por la anagrina en el altramuz (25–27). Tales cantidades significativas de estos teratógenos pueden ser transferidos a la leche de los animales, y beber esta leche durante la gestación es teratogénica para los humanos (25–27): en una familia rural de California, un bebé varón, una camada de cachorros y crías de cabras tuvieron todos el defecto de nacimiento del "ternero torcido". La mujer y la perra embarazada habían estado bebiendo leche obtenida de las cabras de la familia, que habían estado alimentándose con lupino, el principal forraje durante el invierno (25–27).

    Las substancias anticancerígenas en la dieta pueden muy bien proteger a los humanos contra los cancerígenos naturales o sintéticos. Aunque las plantas contienen anticancerígenos que pueden proteger contra los cancerígenos
    (28,29) estos anticancerígenos, por ej., antioxidantes de las plantas, no distinguen si el origen de los cancerígenos es natural o sintético.

    Se ha argumentado que el sinergismo entre los cancerígenos sintéticos pueden multiplicar los riesgos; sin embargo, esto es también verdad para los productos naturales, que son, por lejos, la mayor parte de las substancias químicas de la dieta.

    El DDT se bioconcentra en la cadena alimentaria debido a su inusual "lipofilicidad"; sin embargo, las toxinas naturales también se bioconcentran. El DDT es visto a menudo como el típico pesticida sintético peligroso porque persiste durante años; fue representativo de una clase de pesticidas clorados. Pero los pesticidas naturales también se bioconcentran si son lipofílicos: la teratogénica solanina (y su aglícona solanidina) y la chaconina, por ejemplo, se encuentran en los tejidos de los comedores de papas
    (30–32). Aunque el DDT era inusual con respecto a la vil concentración, era notablemente no tóxico para los mamíferos, salvó millones de vidas y nunca se comprobó que causara daño a los seres humanos (33).

    En gran medida, el DDT –el primer mayor insecticida sintético– reemplazó al arseniato de plomo, un pesticida muy cancerígeno usado antes de la era moderna; el arseniato de plomo es más persistente que el DDT. Cuando la indeseable bioconcentración de DDT y su persistencia, así como sus efectos letales sobre algunas aves fueron reconocidos, fue prudentemente prohibido y productos menos persistentes fueron desarrollados para reemplazarlo. Los ejemplos son los piretroides sintéticos que rompen el mismo canal de sodio en los insectos, como el DDT
    (34), se degradan rápidamente en el ambiente y pueden ser usados, a menudo, en concentraciones tan bajas como pocos gramos por hectárea.

    Las toxinas naturales pueden tener los mismos mecanismos de toxicidad que las toxinas sintéticas: el caso de la dioxina. El repollo y el bróccoli tienen una substancia cuyos subproductos se unen al receptor Ah del organismo, inducen las enzimas de defensa bajo el control del receptor, y posiblemente causen mitogénesis –igual que los hace la dioxina (TCDD), uno de los contaminantes industriales más temidos. El TCDD es de una gran preocupación para el público porque es cancerígeno y teratogénico en roedores a muy bajas dosis. Las dosis que ingieren los humanos, por otra parte, son mucho más bajas que las dosis más bajas que han causado cáncer y daños reproductivos en los roedores.

    El TCDD ejerce muchos o todos de sus efectos perjudiciales en las células de los mamíferos a través de la unión con el receptor Ah
    (35). Una gran variedad de substancias naturales también se unen al receptor Ah, por ej., los productos de la oxidación del triptofán (36), y una vez que fueron examinados, se vio que tienen las mismas propiedades que el TCDD. Un bife cocido, por ejemplo, contiene carbohidratos policíclicos que se unen al receptor Ah e imitan al TCDD.

    Además, una variedad de flavones y otras substancias de las plantas de la dieta, tales como el indole carbinol (IC), también se unen al receptor Ah. El IC es el principal subproducto de la glucobrasicina, un glucosinolato que está presente en grandes cantidades en los vegetales del género Brassica, incluyendo al bróccoli (unos 25 mg por cada 100 gr. de porción)
    (36a) los repollitos de Bruselas (125 mg por 100 g) (36a), y repollo (25 mg. por 100 g) (23).

    Cuando los tejidos de estos vegetales son lacerados, como ocurre cuando son masticados, liberan una enzima que descompone a la glucobrasicina. La enzima es bastante estable ante el calor, y los vegetales cocidos rinden la mayoría de los compuestos que producen los vegetales crudos
    (37). Por consiguiente, asumimos para el siguiente cálculo que 20% de la glucobrasicina es convertida en un IC durante la comida. En el pH del estómago, el IC produce dímeros y trímeros que inducen el mismo conjunto de enzimas detoxificantes que el TCDD (37–39). El IC, como el TCDD, protege contra la carcinogénesis cuando se dan antes que las aflatoxinas u otros cancerígenos (39–41).

    Sin embargo, cuando se dan después de las aflatoxinas u otros cancerígenos, el IC, como el TCDD también estimula la carcinogénesis.
    (38). Esta estimulación de la carcinogénesis también se ha comprobado para el repollo (42).

    Estos IC derivados parecen tener un potencial mucho más riesgoso que el TCDD si la unión con el receptor Ah es crítico para los efectos tóxicos. La "dosis humana de referencia" de la Agencia de Protección Ambiental (anteriormente llamada " el límite aceptable de la dosis"), para el TCDD es de 6 femtogramos (fg) por kilogramo, por día.

    Esto debe ser comparado con 5 mg de IC por 100 g de bróccoli o repollo
    (6). Aunque la afinidad de uno de los mayores dímeros de indole para la unión con los receptores Ah es menor que la del TCDD en un factor de 8,000 (L. Bjeldanes y C. A. Bradfield, comunicación personal), la dosis efectiva para un receptor Ah de una porción de bróccoli sería unas 1.500 veces más grande que la del TCDD, tomando en cuenta un factor extra de 1.000 por el muy largo tiempo de vida del TCDD en el cuerpo (varios años) y asumiendo que el tiempo de vida de los dímeros del indole hidrofóbico es tan corto como un día.

    Se ha comprobado recientemente que otro dímero del IC se une al receptor Ah con casi la misma afinidad que el TCDD (L. Bjeldanes y C. A. Bradfield, comunicación personal). A pesar de ello, no está muy claro si, a las bajas exposiciones que presentan los humanos, ello represente un peligro en alguno de los casos. Parece muy probable que en el futuro se descubran muchos más de estos "imitadores" naturales de la dioxina.

    Si se compara al TCDD con el alcohol, parece ser de menor interés como teratógeno o cancerígeno. Las bebidas alcohólicas son las substancias químicas teratógenas más importantes de los seres humanos
    (43). En contraste a esto, no existe ninguna evidencia convincente de que el TCDD sea teratógeno o cancerígenos para los humanos, aunque lo es en los roedores a dosis cercanas a las tóxicas. Si se compara el potencial teratogénico del TCDD con el del alcohol para causar defectos de nacimiento (después de hacer los ajustes para sus respectivas potencias, de acuerdo a los experimentos sobre roedores) entonces, una ingestión diaria de la dosis de referencia establecida por la EPA para el TCDD (6 fg) sería el equivalente, en potencial teratogénico, a un consumo diario de alcohol de 1/3,000,000 de una cerveza. Es el equivalente a beber una sola cerveza (15 mg de alcohol etílico) durante un período de 8.000 años.

    Las bebidas alcohólicas son, para los humanos, un factor de riesgo del cáncer
    (17) como también de defectos de nacimiento. Una comparación del potencial cancerígeno del TCDD en los roedores con el del alcohol (ajustando para la potencia en los roedores) (2) muestra que ingerir la dosis de referencia de 6 fg por kilogramo, por día, es equivalente a la ingestión de una cerveza cada 346 años. Ya que el consumo diario promedio en los EEUU es de más una cerveza diaria por persona, y que 5 copas al día son un riesgo cancerígeno en los humanos, la evidencia experimental no parece justificar la gran preocupación sobre el TCDD a niveles en el rango de la dosis de referencia.

    COMPARACIÓN ENTRE PESTICIDAS NATURALES Y SINTÉTICOS

    Ya que no hay ningún lote de tierra inmune al ataque de insectos, las plantas necesitan defensas químicas –ya sean naturales o sintéticas– para sobrevivir a los ataques de las pestes. "Se ha sugerido que una consecuencia de la domesticación de las plantas para cultivo es la deliberada o inadvertida selección para reducidos niveles de compuestos secundarios que son desagradables o tóxicos. Dado que muchos de estas substancias están involucradas en la defensa de las plantas contra sus enemigos, la reducción debida a la selección artificial en estas defensas puede ser responsable, en parte, del aumento de la sensibilidad de las plantas de cultivo a los herbívoros y a los patógenos..."
    (44). Por consiguiente, existe una correspondencia entre los pesticidas de la naturaleza y los sintéticos.

    Los alimentos provenientes de las plantas de cultivo normalmente contienen, en promedio, menos toxinas naturales que sus contrapartes salvajes. Por ejemplo, la papa salvaje solanum Acaule, la progenitora de las variedades de papas de cultivo, tiene un contenido 3 veces mayor de glicoalcaloides que las variedades cultivadas, y es más tóxica que las cultivadas
    (45,46).

    Las hojas del repollo silvestre Brassica oleracea (el progenitor del repollo, bróccoli, y coliflor) contienen el doble de glucosinolatos que el repollo cultivado
    (47). El poroto silvestre Phaseolus lunatus contiene unas 3 veces más de glucósidos cianogénicos que los porotos de cultivo (48). Reducciones similares de la toxicidad se han reportado en la agricultura, en la lechuga, habas, mango, y yuca (49).

    Una consecuencia de la desproporcionada preocupación acerca de los pesticidas sintéticos es que los cultivadores de plantas están desarrollando plantas que tienen mayor resistencia contra los insectos, pero que tienen más toxinas naturales. Dos casos recientes ilustran el peligro potencial de este enfrentamiento del control de plagas:

    1. Cuando un gran productor introdujo una nueva variedad de apio altamente resistente a los insectos, se produjo una inundación de quejas en el Centro de Control de Enfermedades provenientes de todo el país, porque la gente que había manipulado el apio habían desarrollado erupciones y llagas cuando se exponían más tarde al sol. Un trabajo detectivesco encontró que el apio resistente a las plagas contenía unas 6.200 ppb de psoralenos cancerígenos (y mutágenos) en lugar de las 800 ppb normales del apio común (6,50–52). No se sabe si otros pesticidas naturales en el apio se incrementaron también. El apio aún sigue en el mercado.

    2. Una nueva papa, desarrollada a un costo de millones de dólares, tuvo que ser retirada del mercado por su aguda toxicidad para los humanos (una consecuencia de más altos niveles de dos toxinas naturales, solanina y chaconina). La solanina y la chaconina inhiben la colinesterasa, por lo tanto bloquean la transmisión nerviosa, y son reconocidos teratógenos en roedores. Fue ampliamente introducida en el mundo hace unos 400 años con la diseminación de la papa de los Andes. Toxinas totales están presentes en las papas normales a un nivel de 15 mg por 200 g de papa (75 ppm), lo que es menos que el margen de seguridad 10 veces mayor de la mensurable toxicidad de la dosis diaria establecida para los humanos (45).

    Ni la solanina ni la chaconina han sido ensayadas para comprobar su potencial cancerígeno. En contraste, el inhibidor de la colinesterasa malathion, el principal residuo de pesticida sintético organofosforado en nuestra dieta (0,006 mg/día), ha sido probado y no resultó cancerígeno para las ratas o ratones. Los comunes cultivos de plantas difieren ampliamente en el nivel de particulares toxinas naturales
    (6), y otros factores en la planta también juegan una parte n la resistencia a las plagas. La crianza o la ingeniería genética pueden usarse para aumentar o disminuir substancias químicas específicas u otros factores.

    Ciertos cultivos se han vuelto populares en los países en desarrollo porque subsisten sin pesticidas sintéticos costosos. Sin embargo, el análisis del balance de beneficios resultante de cultivar algunos de estos cultivos naturalmente resistentes a las plagas es que son altamente tóxicos y requieren de un extensivo proceso para su detoxificación. Por ejemplo, la raíz de la mandioca, un importante cultivo en áfrica y Sudamérica, es muy resistente a las pestes y enfermedades; sin embargo, contiene cianuro y ácido prúsico a tan altas concentraciones que sólo un largo y laboriosos proceso de lavado, molido, fermentación y calentamiento pueden volverla comestible. La ataxia debida al crónico envenenamiento con cianuro es endémico entre los comedores de mandioca venenosa de África
    (53). En un lugar de la India, el grano resistente a las plagas, Lathyrus sativus se cultiva para hacer algunos tipos de "dahl". Sus semillas contienen la neurotoxina beta–N–oxalil aminoalanina, que causa un desorden invalidante del sistema nervioso llamado neurolatirismo (54).

    Existe una tendencia entre los no–científicos de pensar que las substancias químicas son únicamente sintéticas, y de caracteriza a las substancias sintéticas como tóxicas, como si todas las sustancias químicas naturales no fuesen también tóxicas a diferentes dosis. Hasta un reciente informe del Consejo Nacional de Investigaciones
    (55) declara: "Los avances en la crianza clásica de plantas ... ofrecen alguna promesa para el control no–químico de plagas en el futuro, El acercamiento no químico será alentado por la revocación de tolerancias..." El informe estaba preocupado con los residuos de pesticidas, pero ignoraba los pesticidas naturales. La tomatina, una de las toxinas naturales en los tomates, también es una substancia química reciente ya que fue introducida a la dieta desde Perú, hace 400 años. Ni la tomatina ni su aglicono, la tomatidina, una molécula antihongos del tipo esteroide, fue ensayada en ensayos de cáncer en roedores. La tomatina está presente a 39 mg por cada 100 gramos de tomate (360 ppm), una concentración que está mucho más cerca del nivel tóxico para humanos que los residuos de pesticidas sintéticos (45) .

    Como una alternativa a los pesticidas sintéticos, es legal para los "granjeros orgánicos" usar los pesticidas naturales de una especie de planta contra las plagas que atacan a otra diferente especie, por ejemplo, la rotenona (que los indios usaban para envenenar peces), o las piretrinas de las plantas chrysantemus. Estos pesticidas derivados de la naturaleza no han sido ensayados tan extensamente para determinar su poder cancerígeno (sin embargo la rotenona es negativa), mutagenicidad o teratogenicidad como los demás pesticidas sintéticos; por consiguiente, su seguridad en compara–da con la de los pesticidas sintéticos no puede ser prematuramente asumida.

    Los pesticidas sintéticos han bajado sensiblemente los costos de los alimentos vegetales, por ello han incrementado su consumo. Comer más frutas y verduras y menos grasas, puede ser la mejor forma de bajar los riesgos de cáncer y enfermedades del corazón, aparte de dejar de fumar
    (35,56,57).

    "SUBSTANCIAS TÓXICAS" Y RIESGO HUMANO

    Los resultados positivos son notablemente comunes en los ensayos de "tamizado" (screening) para descubrir cancerígenos, clastógenos (agentes que descomponen los cromosomas), teratógenos y mutágenos. Cerca de la mitas de las substancias ensayadas, ya fuesen naturales o sintéticas, son cancerígenas en los ensayos de altas dosis crónicas en roedores
    (5,6) y casi la mitad son clastógenos en cultivos de tejidos (18). Una elevada proporción de positivos se encontró en los ensayos para teratógenos: 38% de las 2.800 substancias ensayadas en laboratorios de animales "han sido teratogénicos" en el protocolo standard de altas dosis (58).

    Es entonces razonable asumir que un gran porcentaje de substancias naturales y sintéticas serán tóxicas para las reproducción a elevadas dosis. Los mutágenos pueden ser comunes también: de las 340 substancias probadas en ensayos cancerígenos en ratas y ratones, y mutagenicidad en Salmonella
    (59); L.S. Gold, sin publicar 46% fueron mutágenos, y los mutágenos tuvieron casi el doble de probabilidad de ser cancerígenos que los no–mutágenos. De estos 340 substancias, el 70% eran mutágenos o cancerígenos, o ambas cosas. No se sabe cuánta de esta alta frecuencia de resultados positivos se debe al sesgo en la elección de las substancias (5).

    Aún si el sesgo en la elección duplicó el porcentaje de positivos, lo que pensamos que no es probable
    (5), la alta proporción de positivos aún significa que casi todo lo natural que comemos contiene cancerígenos, mutágenos, teratógenos y clastógenos (6). Por ello, probar un grupo al azar de pesticidas naturales y productos de pirólisis de la cocción, debería ser una alta prioridad para estos diversos ensayos de manera que se pueda hacer una adecuada comparación con las toxinas sintéticas.

    Docenas de metabolitos mamíferos son producidos partir de cualquier molécula razonablemente compleja. Por consiguiente, aún substancias no mutagénicas, no clastogénicas, no cancerígenas, y no teratogénicas –ya sean naturales o sintéticas– es muy probable que produzcan metabolitos mamíferos que sean cancerígenos, clastogénicos, teratogénicos y mutagénicos.

    Muchas substancias que demostraron ser cancerígenos a elevadas dosis en roedores, también se comprobó que eran anticancerígenos en otros modelos animales a dosis menores, por ej., limonena, ácido cafeínico, doxina, indole carbinol
    (28,29). Por lo tanto, la dosis y contexto de la exposición a una substancia puede ser crítica.

    La primera regla de la toxicología es todos las substancias "
    son químicos tóxicos"; es la dosis la que las hacen venenosas. Los ensayos de altas dosis son relevantes para algunas exposiciones ocupacionales o medicinales (2, 60). Con los mutágenos hay alguna justificación teórica para pensar que las bajas dosis pueden tener un efecto, aunque las complejidades de los sistemas de protección inducibles muy bien pueden provocar un umbral de respuesta a la dosis, o aún efectos protectores a muy bajas dosis– la elevada tasa de daño endógeno del ADN también es relevante (5). En cualquier caso, debería haber un umbral de atención para riesgos hipotéticos que son bajos comparados a los riesgos de fondo, de otra manera, los recursos son desviados de riesgos más importantes. Los argumentos en estos estudios atentan contra muchas suposiciones de la actual política reguladora y se necesita una revisión de las políticas diseñadas para la reducción del cáncer en los humanos. Minimizar la contaminación es otro tema, y es claramente deseable por otras razones que los efectos sobre la salud pública.

    No está para nada claro que muchos factores de riesgo para el cáncer en humanos son simples substancias químicas que serán descubiertas en los ensayos de "tamizado". Los desequilibrios dietarios probablemente sean un importante contribuyente al cáncer humano
    (43,56,57) y comprender esto debería ser– pero no lo es– una gran prioridad de la investigación.

    También debería ser una importante prioridad en la investigación la comprensión de por qué una drástica restricción de las calorías disminuye el cáncer y las tasas de mitogénesis, y extiende los términos de la vida en los animales de experimentación.
    (61, 62) También son de alta prioridad más estudios sobre los mecanismos de carcinogénesis.

    RECONOCIMIENTOS

    Estamos en deuda con: R. Peto, N. B. Manley, T. H. Slone, C. Wehr, R. Beier, L. W. Wattenberg, R. Hall, T. Jukes, G. R. Fenwick, J. Caldwell, J. Duke, C. VanEtten, D. Freedman, R. Prokopy, y N. Ito por sus críticas. Este trabajo fue apoyado por el Natio–nal Cancer Institute Outstanding Investigator Grant CA39910, el National Institute of Environmental Health Sciences Center Grant ES01896; Contract No. DE–AC03–76SF00098: Director, Office of Ener–gy Research, Office of Health and Environmental Research, Division of the U.S. Department of Energy. Dedicamos este estudio a la memoria de William Havender.

    REFERENCIAS

    1. Davis, D. L. (1987) Science, 238, 1633–1634.
    2. Ames, B. N., Magaw, R. & Gold, L. S. (1987) Science 236, 271–280.
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